Родившись в Лионе, Натали Дессей выросла в Бордо. Сначала она мечтала стать танцовщицей, но позже изучала актерское мастерство и пение в Консерватории Бордо. Она продвигалась с невероятной скоростью, завершив пятилетний курс обучения всего за один год и получив Первую премию в возрасте двадцати лет. В 1989 году, после короткого периода в хоре Театра Капитоль в Тулузе, она приняла участие в первом французском конкурсе "Новые голоса" и заняла второе место.
В 1992 году она исполнила свою первую Олимпию в Сказках Гофмана Оффенбаха в Парижской Опере Бастилии в постановке Романа Полански. На следующий год она была приглашена в Венскую государственную оперу для исполнения роли Блонхен (Похищение из сераля). В 1993 году она исполнила Олимпию в первой постановке для восстановленной Оперы Лиона, и к 2001 году она исполнила эту роль в восьми различных постановках, включая дебютное выступление в Ла Скала в Милане. 1990-е годы также принесли ей роль Царицы ночи в Экс-ан-Провансе, Офелии (Гамлет) в Женеве, Аминты (Молчаливая женщина) в Вене, Фиакермилли (Арабелла) для ее дебюта в Метрополитен-опера в Нью-Йорке – за которыми последовали Олимпия и Цербинетта, Лакме в Опера Комик, Эвридика в Орфее в аду Оффенбаха в Лионе, и, в Париже, Моргана в Альцине Генделя и заглавная роль в Соловей Стравинского. Дирижерами на этих выступлениях были Пьер Булез, Джеймс Ливайн, Джеймс Конлон, Уильям Кристи и Марк Минковски.
Она также работала с Лораном Пелли, особенно в Орфее в аду (1997), впервые в роли Мари из Дочери полка Доницетти, а также в Пеллеас и Мелизанда, который также был записан на DVD (2009).
В 2009 году последовали новые дебюты с Виолеттой летом в Санта-Фе и Мюзеттой в Опере Парижа осенью. Париж также поставит новую постановку Сомнамбулы для нее в 2010 году. Ее первые выступления в Сомнамбуле состоялись в 2004 году в Лозанне, Бордо, Ла Скала и Вене (с Хуаном Диего Флоресом), а ее интерпретация Амины была записана во время концертных выступлений в Лионе в ноябре 2006 года и выпущена Virgin Classics осенью 2007 года.
Ее 2 CD и DVD сборники Чудо голоса, выпущенные в 2006 году, имели огромный успех, продав более 250,000 копий, каждый из которых документирует ее мастерство как певицы и актрисы.
Ее последний выпущенный альбом, Clair de Lune, содержит мелодии Дебюсси с Филиппом Кассаром на фортепиано. Осенью 2012 года опера Генделя Юлий Цезарь в Опере Парижа под управлением Эммануэль Аим была выпущена на DVD.
Большинство ее главных ролей также доступны на DVD, все записаны с Virgin Classics.
