В январе 1943 года Айзек Стерн дал свой первый сольный концерт в Карнеги-холле. В следующем году он дважды выступил с Нью-Йоркским филармоническим оркестром под управлением Димитрия Митропулоса. В 1945 году он сделал свои первые записи для Columbia, а в следующем году Голливуд выбрал его для дублирования скрипичных партий актера Джона Гарфилда в фильме «Гумореска». Это запустило его карьеру, и впоследствии он играл с величайшими дирижерами: сэром Томасом Бичемом, Димитрием Митропулосом, Бруно Вальтером, Юджином Орманди, Леонардом Бернстайном и Джорджем Селлом. Он сыграл роль Эжена Изаи в фильме Сегодня мы поем, рассказывающем о жизни великого импресарио Сола Хурока. В 1948 году он дебютировал в Европе на Люцернском фестивале. В 1950 году он принял участие в первом фестивале в Прадесе, организованном вместе с Пабло Казальсом Александром Шнайдером в честь 200-летия со дня смерти И. С. Баха. Он снова выступал с Казальсом в последующие годы в Перпиньяне и Прадесе, а несколько лет спустя на фестивале в Пуэрто-Рико.
Его встреча с известным виолончелистом оказала решающее влияние и привела его к тому, чтобы посвятить часть своей деятельности камерной музыке с Юджином Истоминым, Александром Шнайдером, Уильямом Примроузом или Полем Тортелье. В начале 1960-х он организовал трио с Юджином Истоминым и Леонардом Роузом, которое стало чрезвычайно успешным и гастролировало до смерти Роуза в 1984 году. В 1956 году, во время холодной войны, он также был одним из первых американских музыкантов, которые гастролировали в СССР. С другой стороны, в отличие от Иегуди Менухина, он всегда отказывался выступать в Германии в память о зверствах, совершенных при нацистском режиме. У него были очень крепкие связи с Государством Израиль, и он активно сотрудничал с израильско-американскими культурными центрами и фондами, предоставляя советы и поддержку молодым музыкантам в этой стране. Таким образом, он сыграл важную роль как педагог и наставник для молодых израильских виртуозов, таких как Ицхак Перлман, Пинхас Цукерман, Мириам Фрид, Сержиу Лука или Шломо Минц.
В дополнение к своей деятельности как скрипача, Айзек Стерн активно участвовал в американской музыкальной жизни, внося важный вклад в качестве музыкального директора Национального совета по искусству. С 1960 года он также был председателем Карнеги-холла, этого престижного концертного зала, который, вместе с другими, он спас от сноса. В 1979 году он совершил поездку в Китай, и фильм, рассказывающий об этом событии, От Мао до Моцарта, был удостоен Оскара в 1981 году. Многие современные произведения были написаны для Айзека Стерна, включая концерт Уильяма Шумана в 1950 году, серенаду Леонарда Бернстайна в 1954 году, концерт Джорджа Рочберга в 1975 году, концерт №1 Пендерецкого в 1977 году, концерт Дютийё в 1985 году и концерт Максвелла Дэвиса в 1986 году. В 1987 году Айзек Стерн сформировал новое трио с Йо-Йо Ма и Эмануэлем Аксом, которое выступает и записывается в компании таких артистов, как Хайме Ларедо и Чо-Лян Линь. Благодаря своему пламенному темпераменту, уникальной щедрости тона и увлекательному музыкальному мастерству, Айзек Стерн достиг идеального баланса между виртуозом и музыкантом. Символ американской скрипичной игры более 50 лет, он также является одним из величайших мастеров XX века.
