À la suite de la Révolution russe de 1917, Milstein fait la rencontre d'Alexander Glazunov, de Vladimir Horowitz et du violoncelliste Gregor Piatigorsky. Ces trois personnages feront l'objets de belles amitiés et collaborations, et resteront récurrents dans la vie du violoniste. Milstein sera l’un des principaux interprètes du Concerto pour violon de Glazunov, qu’il joue pour la première fois à l’âge de 10 ans.
En 1928, il émigre aux États-Unis avec des faux papiers d’identité, ce qui explique la date de naissance erronée (1904) que l'on peut rencontrer dans beaucoup de ses biographies. Il fait ses débuts américains en 1929 avec le Philadelphia Orchestra, sous la direction de Leopold Stokowski. À partir de la fin de la Deuxième Guerre mondiale, il vit principalement entre Paris et Londres, où il décède le 21 décembre 1992, à l’âge de 82 ans.
Transcripteur et compositeur perfectionniste, Milstein a arrangé, tout au long de sa carrière, diverses œuvres pour violon et écrit ses propres cadences. Dans un film réalisé par Christopher Nupen, Nathan Milstein : Master of Invention, il parle à Pinchas Zukerman en ces termes : « La pratique ne suffit pas. Bien évidemment il faut s’entrainer, mais on doit toujours inventer des façons nouvelles pour faire mieux ». Et en effet, Nathan Milstein n'a eu de cesse d'inventer de nouvelles manières de jouer du violon jusqu’à son dernier concert, en 1986, alors qu'il était âgé de 82 ans.
La République française lui a remis la Légion d’honneur en 1968, quand les États-Unis lui ont attribué un Kennedy Center Honor. En 1975, il a remporté un Grammy Award pour son enregistrement des Sonates et partitas de Bach, pour lesquelles il est considéré l’un des meilleurs interprètes.
