Il devient chef à l'Opéra Garnier, où il demeure jusqu'en 1963. D'autre part, il dirige alternativement la plupart des grands orchestres américains, ainsi que celui de La Scala de Milan. Il est le chef d'orchestre préféré de Maria Callas: il est vrai que la finesse et la justesse de sa direction ainsi que la gentillesse du personnage en font un des plus grands chefs français, apprécié par beaucoup. Chef éclectique, il a même été appelé à Vienne pour diriger l'opéra d'Aran de Gilbert Bécaud.
Il poursuit sa carrière en dirigeant les plus grands orchestres internationaux, de l'Orchestre philharmonique de Vienne à l'Orchestre de la RAI de Turin.
Georges Prêtre a dirigé deux concerts dans sa région natale, à Douai. L’un en juin 1988 : le Wiener Symphoniker (Une vie de héros de R. Strauss, La 1ère Symphonie de J. Brahms). L’autre en février 1996 : l’Orchestre National de Lille (Danses hongroises de J. Brahms, La Mer de C. Debussy, Suite de valses du Chevalier à la Rose de R. Strauss, La Valse de M.Ravel.
Il a été le chef d'orchestre pour le concert du Nouvel An 2008 à Vienne, premier chef français à diriger cet orchestre depuis 50 ans à l'occasion de sa retransmission télévisuelle (Eurovision). Il a de nouveau été choisi par les musiciens de l'Orchestre philharmonique de Vienne pour diriger le concert du Nouvel An 2010, pour la deuxième fois en trois ans (la direction du concert 2009 ayant été assurée par Daniel Barenboim).
Il a été le chef d'orchestre pour le Concert du Nouvel An (Concerto Capodanno) de l'orchestre de la Fenice (Venise - Italie) le 1er janvier 2009.
Il inaugure le 14 novembre 2009 un Centre culturel portant son nom à Waziers (59119 - Nord), sa ville natale.
Il a été nommé Commandeur puis Grand officier (2009) de la Légion d'honneur.
