1965년, 모리코네는 즉흥 연주 그룹 누오바 콘소난자(Nuova Consonanza)에 합류했다. 1960년부터 모리코네는 세르지오 레오네, 질로 폰테코르보, 피에르 파올로 파졸리니, 베르나르도 베르톨루치, 줄리아노 몬탈도, 리나 베르트뮬러, 주세페 토르나토레, 브라이언 드 팔마, 로만 폴란스키, 워렌 비티, 에이드리언 라인, 올리버 스톤, 마가레테 폰 트로타, 앙리 베르뇌유, 페드로 알모도바르, 롤랑 조페 등 많은 이탈리아 및 국제 감독들과 협업하며 450편 이상의 영화 음악을 작곡했다. 그의 가장 유명한 영화들(이탈리아 서부 영화 외)은 The Battle of Algiers, Sacco and Vanzetti, Cinema Paradiso, The Legend of 1900, Malena, The Untouchables, Once Upon a Time in America, The Mission, 그리고 U-Turn 등이 있다. 그의 절대 음악 작품은 1946년부터 현재까지 100곡 이상을 포함하며, 작품명으로는 Concerto per Orchestra n.1 (1957), Frammenti di Eros (1985), Cantata per L’Europa (1988), UT, per tromba, archi e percussioni (1991), Ombra di lontana presenza (1997), Voci dal silenzio (2002), Sicilo ed altri frammenti (2007), Vuoto d’anima piena (2008) 등이 있다. 2001년부터 엔니오 모리코네는 유럽, 아시아, 미국, 중남미에서 100회 이상의 콘서트에서 심포니 오케스트라와 다성 합창단을 지휘하며 영화 음악과 콘서트 작품을 연주하는 집중적인 콘서트 활동을 시작했다.
긴 경력 동안 엔니오 모리코네는 많은 상을 수상했다. 2003년에 수여받은 골든 라이언과 명예 오스카 외에도, 그는 8개의 나스트리 다르젠토(Nastri D’argento), 5개의 BAFTA, 5번의 오스카 후보, 7개의 다비드 디 도나텔로(David Di Donatello), 3개의 골든 글로브, 1개의 그래미 상, 1개의 유럽 영화상을 받았다. 2009년에는 당시 프랑스 대통령 니콜라 사르코지(Nicolas Sarkozy)가 모리코네를 레지옹 도뇌르 훈장 기사(Knight in the Order of the Legion of Honor)로 임명하는 법령에 서명했다.
녹음 분야에서 모리코네는 27개의 골드 디스크, 7개의 플래티넘 디스크, 3개의 골든 플레이트, 그리고 영화 Il Prato 음악으로 크리티카 디스코그라피카(Critica discografica) 상을 받았다. 영화 The Good, The Bad and The Ugly의 사운드트랙은 2009년에 그래미 명예의 전당에 헌액되었으며, 모리코네 자신은 다음 해 권위 있는 폴라 뮤직 상(Polar Music Prize)을 수상했다.
그의 최근 작품으로는 텔레비전 시리즈 Karol and The End of a Mystery, 72 Meters, Fateless의 음악이 있다. 21세기에는 모리코네의 음악이 퀸틴 타란티노의 Kill Bill (2003), Death Proof (2007), Inglourious Basterds (2009), Django Unchained (2012) 등 텔레비전과 영화에서 수없이 재사용되었다. 2007년 모리코네는 “영화 음악 예술에 대한 그의 훌륭하고 다면적인 공헌”으로 아카데미 명예상을 받았다.
2013년 11월, 그는 영화 음악 경력 50주년을 기념하는 월드 투어를 시작했으며, 모스크바 크로커스 시티 홀, 칠레 산티아고, 독일 베를린(O2 월드), 헝가리 부다페스트, 오스트리아 빈의 스타트할레(Stadthalle) 등에서 공연했다. 2014년 2월 6일에는 리카르도 무티가 시카고 심포니 오케스트라를 지휘하여 모리코네가 9/11 희생자들에게 목소리를 주기 위해 작곡한 칸타타 Voices from the Silence를 연주했다. 2014년 가을에는 주세페 토르나토레가 제작한 모리코네 다큐멘터리 녹음에 참여했으며, 이 다큐멘터리는 아직 공개되지 않았다.
그의 유럽 투어는 2015년 2월부터 3월까지 재개되어, 런던 O2, 암스테르담 지고 돔(Ziggo Dome) 등 유럽 최대 아레나 12개국 20회 공연을 진행했다. 총 15만 명의 관객이 참석했고 대부분의 공연이 매진되면서 모리코네 마에스트로의 ‘My Life in Music’ 유럽 아레나 투어는 큰 성공을 거두었다.
2015년 6월 12일, 모리코네는 교황 프란치스코를 위해 헌정된 미사를 지휘했다. 이 미사는 예수회가 로마 예수회 교회에서 재결성된 지 200주년을 기념하기 위해 예수회에서 의뢰한 작품이었다.
2015년에는 모리코네가 퀸틴 타란티노와 처음으로 오리지널 사운드트랙 작업을 함께했다. 2015년 12월 7일 The Hateful Eight가 세계 초연을 했으며, 다음 날 골든 글로브 최우수 오리지널 스코어 부문에 후보로 올랐다.
