リヨン生まれのナタリー・デセイはボルドーで育ちました。最初はダンサーになることを夢見ていましたが、後にボルドー音楽院で演技と歌唱を学びました。彼女は驚異的な速さで進歩し、5年分の学習をわずか1年で修了し、20歳で第一賞を獲得して卒業しました。1989年にはトゥールーズのカピトール劇場の合唱団に短期間所属した後、フランス初の新声コンクールに参加し、2位を獲得しました。
1992年にはパリのオペラ・バスティーユでロマン・ポランスキー演出のオッフェンバック『ホフマン物語』で初めてオランピアを歌いました。翌年にはウィーン国立歌劇場に招かれ、『後宮からの誘拐』のブロンヒェンを歌いました。1993年には再建されたリヨン・オペラの開幕公演でオランピアを務め、2001年までにミラノのスカラ座デビューを含む8つの異なる演出でこの役を演じました。1990年代にはエクス＝アン＝プロヴァンスでの夜の女王、ジュネーヴでの『ハムレット』のオフェリー、ウィーンでの『寡黙な女』のアミンタ、ニューヨーク・メトロポリタン歌劇場での『アラベラ』のフィアケルミリ（デビュー）、続いてオランピアとツェルビネッタ、オペラ・コミックでのラクメ、リヨンでのオッフェンバック『地獄のオルフェ』のエウリディーチェ、パリでのヘンデル『アルチーナ』のモルガーナ、ストラヴィンスキー『夜鳴鳥』のタイトルロールなどを務めました。これらの出演ではピエール・ブーレーズ、ジェームズ・レヴァイン、ジェームズ・コンロン、ウィリアム・クリスティ、マルク・ミンコフスキといった指揮者と共演しました。
またローラン・ペリーと共に、『地獄のオルフェ』（1997年）での初めての役であるドニゼッティの『ラ・フィリア・デル・レッジメント』のマリーや、DVD録画もされた『ペレアスとメリザンド』でも仕事をしました（2009年）。
2009年にはサンタフェでの夏のヴィオレッタ役、秋にはパリ・オペラ座でのムゼッタ役と、さらなる初演が続きました。2010年にはパリで新たな『ラ・ソンナンブラ』のプロダクションが上演される予定です。『ラ・ソンナンブラ』への初出演は2004年のローザンヌ、ボルドー、スカラ座、ウィーン（フアン・ディエゴ・フローレス共演）であり、アミーナの解釈は2006年11月のリヨンでのコンサート公演中に録音され、2007年秋にヴァージン・クラシックスからリリースされました。
2006年にリリースされた彼女の2枚組CDとDVDのコンピレーション『Le Miracle d’une voix』は大成功を収め、25万枚以上を売り上げ、歌手としても女優としても彼女の力量を記録しています。
最新リリースのアルバム『Clair de Lune』には、ピアノのフィリップ・カサールドと共にドビュッシーのメロディが収められています。2012年秋にはエマニュエル・エイム指揮によるパリ・オペラ座でのヘンデル『ジュール・セザール』がDVDで発売されました。
彼女の主要な役のほとんどはヴァージン・クラシックスで録音されたDVDでも視聴可能です。
