マンフレッド・ホーネックは、彼が共同設立したウィーンのユネス管弦楽団の指揮者としてキャリアを開始し、ウィーンのグスタフ・マーラー青少年管弦楽団でクラウディオ・アバドの助手を務めました。その後、チューリッヒ歌劇場に招聘され、1993年に権威あるヨーロッパ指揮者賞を授与されました。1997年にはオスロのノルウェー国立歌劇場の音楽監督に1年間就任しました。
1996年、マンフレッド・ホーネックはMDRライプツィヒ交響楽団の3人の主要指揮者の一人として3年間務め、1997年には再びオスロのノルウェー国立歌劇場の音楽監督を1年間務めました。オスロ・フィルハーモニー管弦楽団とのヨーロッパでの非常に成功したツアーは、このオーケストラとの密接な協力の始まりとなり、その結果、彼は数年間務めた首席客演指揮者に任命されました。2000年から2006年までスウェーデン放送交響楽団の音楽監督を務めました。2007年にマンフレッド・ホーネックはシュトゥットガルト国立歌劇場の音楽監督に就任しました。2008年9月からはプラハのチェコ・フィルハーモニー管弦楽団の首席客演指揮者となりました。2007年1月には、ピッツバーグ交響楽団を指揮する数回の非常に成功したゲスト出演の後、同楽団の第9代音楽監督に任命され、2008/2009シーズンの開始とともにその職務を開始しました。
ゲスト指揮者として、マンフレッド・ホーネックはBR交響楽団、ドイツ交響楽団ベルリン、ゲヴァントハウス管弦楽団ライプツィヒ、ザクセン州立歌劇場管弦楽団ドレスデン、ロイヤル・コンセルトヘボウ管弦楽団、ロンドン・フィルハーモニー管弦楽団、フランス放送フィルハーモニー管弦楽団、チェコ・フィルハーモニー管弦楽団、ウィーン・フィルハーモニー管弦楽団、さらにアメリカ合衆国のシカゴ交響楽団、ロサンゼルス・フィルハーモニック、ナショナル交響楽団ワシントン、ボストン交響楽団などの主要な国際オーケストラと共演しています。
オペラの仕事では、ドレスデンのゼンパーオーパー、ベルリンのコミッシェ・オーパー、ブリュッセルのモネ劇場、コペンハーゲンの王立歌劇場に招かれました。彼はモーツァルトのコジ・ファン・トゥッテをサンクトペテルブルクの白夜祭とザルツブルク音楽祭で指揮しました。また、この作品をシュトゥットガルトでの初めての非常に成功した出演のために選びました。彼のシュトゥットガルトでの初年度の音楽監督としての公演には、ベルリオーズの『トロイアの人々』とモーツァルトの『イドメネオ』の初演が含まれていました。2009年7月にはヴェルビエ音楽祭でモーツァルトのドン・ジョヴァンニのコンサート公演を指揮しました。
