1943年1月、アイザック・スターンは初めてカーネギーホールでリサイタルを行いました。翌年にはディミトリ・ミトロプーロス指揮のニューヨーク・フィルハーモニック管弦楽団と2度共演しました。1945年にはコロンビアで初の録音を行い、翌年にはハリウッドから俳優ジョン・ガーフィールドのヴァイオリンパートの代役として映画『ユーモレスク』に参加しました。これが彼のキャリアの出発点となり、その後はサー・トーマス・ビーチャム、ディミトリ・ミトロプーロス、ブルーノ・ワルター、ユージン・オーマンディ、レナード・バーンスタイン、ジョージ・セルなどの偉大な指揮者たちと共演しました。彼は偉大な興行師ソル・フロークの生涯を描いた映画Tonight We Singでユージン・イザイの役を演じました。1948年にはルツェルン音楽祭でヨーロッパデビューを果たしました。1950年にはパブロ・カザルスとアレクサンダー・シュナイダーが主催したJ. S. バッハ没後200周年を祝う最初のプラデス音楽祭に参加しました。その後もカザルスと共にペルピニャンやプラデス、数年後にはプエルトリコ音楽祭で演奏しました。
彼が有名なチェリストと出会ったことは決定的な影響を与え、ユージン・イストミン、アレクサンダー・シュナイダー、ウィリアム・プリムローズ、ポール・トルトリエと共に室内楽に活動の一部を捧げるようになりました。1960年代初頭にはユージン・イストミンとレナード・ローズとトリオを結成し、非常に成功を収め、ローズの1984年の死まで広くツアーを行いました。1956年、冷戦時代には彼はソ連で広範囲にツアーを行った最初のアメリカ人音楽家の一人でもありました。一方で、イェフディ・メニューインとは異なり、ナチス政権下で行われた残虐行為を記憶して、ドイツでの演奏を常に拒否しました。彼はイスラエル国と非常に強い結びつきを持ち、イスラエル系アメリカ人の文化センターや財団と熱心に協力し、その国の若い音楽家たちに助言と支援を提供しました。彼はイツァーク・パールマン、ピンカス・ズーカーマン、ミリアム・フリード、セルジウ・ルカ、シュロモ・ミンツなどの若いイスラエルの名手たちの教育者およびメンターとして重要な役割を果たしました。
ヴァイオリニストとしての活動に加え、アイザック・スターンはアメリカの音楽界に積極的に参加し、国立芸術評議会の音楽監督として重要な貢献をしました。1960年以降、彼はカーネギーホールの会長も務め、この名高いコンサートホールを他の人々と共に取り壊しから救いました。1979年には中国を訪れ、この出来事を描いた映画From Mao to Mozartは1981年にオスカーを受賞しました。多くの現代作品がアイザック・スターンのために作曲されており、1950年のウィリアム・シューマンの協奏曲、1954年のレナード・バーンスタインのセレナード、1975年のジョージ・ロックバーグの協奏曲、1977年のペンデレツキの協奏曲第1番、1985年のデュティユーの協奏曲、1986年のマックスウェル・デイヴィスの協奏曲などがあります。1987年にはヨーヨー・マとエマニュエル・アクセルと新たなトリオを結成し、ハイメ・ラレードやチョー・リアン・リンなどのアーティストと共に演奏・録音を行っています。彼の激しい気性、独特の音色の寛大さ、魅力的な音楽性により、アイザック・スターンはヴィルトゥオーソと音楽家の理想的なバランスを達成しました。50年以上にわたりアメリカのヴァイオリン演奏の象徴であり、20世紀の偉大な巨匠の一人でもあります。
