1965年にモリコーネは即興演奏グループ「ヌオーヴァ・コンソナンツァ」に参加しました。1960年以来、モリコーネは450本以上の映画の音楽を手がけ、セルジオ・レオーネ、ジッロ・ポンテコルヴォ、ピエル・パオロ・パゾリーニ、ベルナルド・ベルトルッチ、ジュリアーノ・モンタルド、リナ・ウェルトミュラー、ジュゼッペ・トルナトーレ、ブライアン・デ・パルマ、ロマン・ポランスキー、ウォーレン・ビーティ、エイドリアン・ライン、オリバー・ストーン、マーガレット・フォン・トロッタ、アンリ・ヴェルヌイユ、ペドロ・アルモドバル、ローランド・ジョフェなど多くのイタリアおよび国際的な監督と仕事をしました。彼の最も有名な映画（イタリア西部劇以外）には、アルジェの戦い、サッコとヴァンゼッティ、ニュー・シネマ・パラダイス、1900年の伝説、マレーナ、アンタッチャブル、ワンス・アポン・ア・タイム・イン・アメリカ、ミッション、Uターンなどがあります。彼の絶対音楽作品は1946年から現在までに100曲以上に及びます。作品には、オーケストラのための協奏曲第1番（1957年）、エロスの断片（1985年）、ヨーロッパのためのカンタータ（1988年）、トランペット、弦楽器、打楽器のためのUT（1991年）、遠い存在の影（1997年）、沈黙からの声（2002年）、シチリアとその他の断片（2007年）、満たされた空虚な魂（2008年）などがあります。2001年からは、ヨーロッパ、アジア、アメリカ合衆国、中南米で100回以上のコンサートを行い、交響楽団と多声音楽合唱団のために映画音楽とコンサート作品を指揮する活発なコンサート活動を開始しました。
長いキャリアの中で、エンニオ・モリコーネは多くの賞を受賞しています。2003年に授与されたゴールデン・ライオン賞と名誉アカデミー賞のほか、8回のナストリ・ダルジェント賞、5回のBAFTA賞、5回のアカデミー賞ノミネート、7回のダヴィッド・ディ・ドナテッロ賞、3回のゴールデン・グローブ賞、1回のグラミー賞、1回のヨーロッパ映画賞を受賞しました。2009年には当時のフランス共和国大統領ニコラ・サルコジによって、レジオン・ドヌール勲章の騎士に任命される勅令にも署名されました。
録音分野では、モリコーネは27枚のゴールドディスク、7枚のプラチナディスク、3枚のゴールデンプレート、そして映画草原の音楽に対してクリティカ・ディスコグラフィカ賞を受賞しています。映画荒野の用心棒のサウンドトラックは2009年にグラミー殿堂入りし、翌年にはモリコーネ自身が名誉あるポーラ音楽賞を受賞しました。
彼の最近の作品には、テレビシリーズカロルと謎の終焉、72メートル、運命の人のためのスコアが含まれます。21世紀に入ってからは、クエンティン・タランティーノのキル・ビル（2003年）、デス・プルーフ（2007年）、イングロリアス・バスターズ（2009年）、ジャンゴ 繋がれざる者（2012年）などのテレビや映画で彼の音楽が何度も再利用されています。2007年には「映画音楽の芸術に対する彼の壮大で多面的な貢献」により、アカデミー名誉賞を受賞しました。
2013年11月には、映画音楽キャリア50周年を記念した世界ツアーを開始し、モスクワのクローカス・シティ・ホール、チリのサンティアゴ、ドイツのベルリン（O2ワールド）、ハンガリーのブダペスト、ウィーンのシュタットハレなどで公演を行いました。2014年2月6日にはリッカルド・ムーティがシカゴ交響楽団を指揮し、モリコーネが9/11の無実の犠牲者に声を与えるために作曲したカンタータ沈黙からの声を演奏しました。2014年秋には、ジュゼッペ・トルナトーレによる彼自身のドキュメンタリーの録音に参加しましたが、これはまだ公開されていません。
2015年2月から3月にかけてヨーロッパツアーを再開し、12か国で20回のコンサートを行い、ロンドンのO2やアムステルダムのジッゴ・ドームなどヨーロッパ最大のアリーナで公演しました。合計15万人の観客を動員し、ほとんどの公演が完売となったマエストロ・モリコーネの「私の音楽人生ヨーロッパ・アリーナ・ツアー」は大成功を収めました。
2015年6月12日には、フランシスコ教皇に捧げるミサを指揮しました。これはイエズス会の再編成200周年を記念して、ローマのイエズス会教会でイエズス会から委嘱された作品です。
2015年には、モリコーネはクエンティン・タランティーノと初めてオリジナル・サウンドトラックでコラボレーションしました。2015年12月7日にヘイトフル・エイトが世界初演され、翌日には最優秀オリジナル・スコア部門でゴールデン・グローブ賞にノミネートされました。
